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空军军医大学揭示铁死亡机制

        Ferroptosis是由癌症氧化应激、植物热应激和出血性脑卒中引起的一种非凋亡的程序性细胞死亡。铁死亡有助于P53、BAP 1和富马酶等多种肿瘤抑制剂的抗肿瘤作用。与直觉相反,容易转移和通常对各种治疗耐药的间充质癌细胞对铁死亡很敏感。令人费解的是,为什么会出现这种情况。

        2019年7月24日,第四军医大学/空军医科大学的陈志南和美国斯隆凯特琳癌症中心的姜学军发表了一篇题为"Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2-YAP signalling"的研究论文,证明了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号在确定铁死亡中的作用。这也表明NF2-YAP信号转导中的恶性突变可以预测癌细胞对未来治疗铁死亡的反应。

        2019年5月1日,密歇根大学医学院的邹伟平小组发表了一篇题为CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy”的研究论文,表明免疫治疗激活的CD8+T细胞增强了肿瘤细胞中的特异性脂质过氧化物,增强了ferroptosis,促进了免疫治疗的抗肿瘤作用。从机制上讲,CD8+T细胞释放的干扰素γ下调了谷氨酸-胱氨酸逆向转运系统XC-的两个亚基SLC3A2和SLC7A11的表达,破坏了肿瘤细胞对胱氨酸的摄取,从而促进了肿瘤细胞的脂质过氧化和ferroptosis。总之,T细胞促进的肿瘤ferroptosis是一种抗肿瘤机制,结合检查点阻断靶向该途径是一种潜在的治疗方法。

        铁死亡是细胞代谢和铁依赖的脂质过氧化所驱动的细胞死亡过程,与缺血性器官损伤和癌症及其他疾病有关。谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是一种中央调节因子,通过中和细胞代谢产生的脂质过氧化物来保护细胞。直接抑制GPX4或耗尽其底物(如半胱氨酸)可能导致铁死亡。铁死亡有助于P53、BAP 1和富马酸酶等多种肿瘤抑制剂的抗肿瘤作用。与直觉相反,易转移和通常对各种治疗有抵抗力的间充质癌细胞对铁死亡很敏感。

E-钙粘蛋白和Hippo途径以细胞密度依赖的方式调节铁的死亡

         在本研究中,铁蛋白沉积可以通过钙粘蛋白介导的细胞间相互作用产生非细胞自主调节。在上皮细胞中,E-钙粘蛋白介导的这种相互作用可以通过激活细胞内NF2(也称为merlin)和Hippo信号转导途径来抑制铁的死亡。通过拮抗信号轴,原癌基因共激活因子YAP可以促进铁的死亡,通过上调几种铁垂体调节因子,包括ACSL 4和TFRC。这一发现为深入了解含有间质或转移的癌细胞对铁死亡高度敏感的机制。

NF2介导的细胞密度依赖性抑制间皮瘤细胞铁死亡

        值得注意的是,类似的机制对某些非上皮细胞的铁死亡有调节作用。最后,肿瘤抑制剂NF2的基因失活是间皮瘤中常见的致瘤事件,这使得在小鼠恶性间皮瘤模型中癌细胞对肺的铁死亡更加敏感。

NF2决定了Gpx 4在小鼠间皮瘤模型中的依赖性。

        结果表明,细胞间的相互作用和细胞内NF2-YAP信号在决定铁死亡中的作用,以及NF2-YAP信号转导中的恶性突变,可以预测癌细胞对诱导铁死亡治疗的反应。

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Ferritin from Horse Spleen (100mg|1mL) 铁蛋白(马脾脏)(100mg|1mL) 式中,盐水溶液 F862233 9007-73-2

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